1. 引言

• 領域介紹：機械生物學是一門研究機械力如何影響細胞行為、組織結構和疾病進展的交叉學科。

• 核心概念：細胞能感知并轉導機械信號，將其轉化為生化反應，影響遷移、分化、免疫應答和組織重塑等過程。

• 提出“機械醫(yī)學"：將機械生物學原理轉化為臨床實踐的新范式，將機械力視為健康的關鍵調節(jié)因子和疾病的治療靶點。

• 本文目標：全面概述細胞機械生物學的基本原理、在疾病發(fā)病機制中的作用，以及將其轉化為治療策略的努力。

2. 塑造細胞和組織行為的機械線索

詳細介紹了細胞微環(huán)境中的幾種關鍵機械線索。

• ECM剛度

• 是研究最深入的機械線索，不同組織剛度差異巨大（如腦組織軟，肌腱硬）。

• 體外培養(yǎng)基質的非生理性高剛度是許多藥物測試失敗的原因之一。

• 基質剛度直接指導細胞命運，例如間充質干細胞在軟、中、硬基質上分別分化為神經細胞、肌細胞和成骨細胞。

• 分子機制：Talin蛋白的R1R2界面等作為力敏感開關，連接基質力學與細胞骨架組織。

圖1。矩陣力學、調控機制和力傳遞的關鍵原理。

圖2。健康與疾病中的關鍵機械傳感機制。

• ECM粘彈性

• 天然ECM不是純彈性體，而是具有應力松弛和蠕變等粘彈性和塑性特性。

• 粘彈性在組織穩(wěn)態(tài)和疾病中起關鍵作用，例如在肺纖維化和肝癌中，應力松弛的改變會驅動疾病進展。

• “分子離合器模型"描述了細胞如何通過動態(tài)粘附感知基質的彈性和粘彈性，從而調節(jié)細胞遷移。

• 基質曲率

• 組織和器官的固有曲率（凸面或凹面）是調節(jié)細胞形態(tài)、極性和功能的關鍵參數。

• 凸面區(qū)域積累張力，凹面區(qū)域消散力，細胞通過細胞骨架重組來響應。

• 曲率引導細胞遷移（趨曲性），并通過核變形影響基因表達，從而調控細胞命運（如凸面促進成骨，凹面促進成脂）。

• 空間限制

• 高細胞密度和有限的細胞外空間創(chuàng)造的空間約束，塑造細胞遷移和能量代謝。

• 限制通過改變粘附面積和突出力來調節(jié)單細胞遷移速度。

• 細胞核作為中央機械傳感器，在受限遷移中發(fā)生變形，觸發(fā)肌動球蛋白收縮力增強等機制，促進細胞適應。

• 受限遷移本身即可作為機械線索，在沒有生化信號的情況下啟動干細胞分化（如促進人間充質干細胞的成骨分化）。

• 流體動力和剪切應力

• 外部流體力（如剪切應力、壓力）深刻影響細胞行為和組織穩(wěn)態(tài)，例如血管內皮細胞響應血流。

• 層流剪切應力導致內皮細胞伸長、對齊，并重塑細胞骨架和細胞間連接。

• 細胞間連接對于內皮細胞的剪切應力感知和排列至關重要。

• 失調的剪切應力是動脈粥樣硬化、動脈瘤和癌癥轉移等疾病的關鍵驅動因素。

3. 細胞機械感知的分子機制

聚焦于細胞感知機械力的核心分子機器和通路。

• 整合素與黏著斑：作為物理錨點和信號中樞，連接ECM與細胞骨架，將機械信號轉化為FAK/Src等下游生化信號。

• 細胞骨架連接與LINC復合物：形成從細胞外到細胞核的連續(xù)機械軸，傳遞收縮力。

• 膜張力：作為機械信號的全局整合器，調節(jié)整合素的激活和聚集。

• Piezo1：一種力敏感離子通道，作為力和幾何結構的納米級傳感器。其激活導致鈣內流，調節(jié)細胞鋪展、遷移、YAP活性和能量代謝。

• YAP/TAZ：作為機械敏感轉錄共激活因子，整合剛度、限制和拉伸等線索，調控增殖、分化和遷移。其活性受核力學和基質粘彈性精細調控。

• MAPK/ERK通路：經典的生長因子信號通路，也具有機械敏感性。機械拉伸可激活ERK，協調集體細胞遷移和組織修復。該通路的突變（如BRAF）在癌癥中常見，導致病理性的細胞命運。

圖3. 解碼機械生物學的生物物理和材料工具。

4. 解碼機械生物學：生物物理工具與轉化應用

介紹了研究機械生物學的關鍵工具及其臨床應用。

• 牽引力顯微鏡：用于量化細胞施加在二維或三維基質上的力，揭示了從心肌細胞搏動到腫瘤侵襲等多種過程中的細胞力學行為。

• 蛋白質微圖案：通過控制細胞形狀、面積和遷移，揭示了細胞幾何形狀與功能的基本關系，并應用于藥物發(fā)現和組織工程。

• 微流控平臺：用于控制限制和研究核力學，揭示了不同細胞類型核機械特性的差異，并用于模擬血管和神經等系統(tǒng)的病理機械環(huán)境。

• 新興的機械醫(yī)學工具：

• 器官芯片：用于藥物開發(fā)和疾病建模。

• 布里淵顯微鏡：無標記、無創(chuàng)測量細胞和組織的粘彈性特性，用于臨床評估（如角膜、腫瘤）。

• 高強度聚焦超聲：一種用于消融病變組織（如前列腺癌、子宮肌瘤）的非侵入性治療方式。

5. 機械生物學與疾病發(fā)病機制：邁向機械醫(yī)學

將前述基本原理與具體疾病聯系起來。

• ECM剛度和粘彈性塑造癌癥進展：ECM硬化（由LOX等酶驅動）和粘塑性促進腫瘤侵襲和轉移。粘彈性通過YAP/TAZ等通路驅動惡性表型。

圖4。疾病發(fā)病機制中的機械生物學。

• ECM驅動的纖維化和疤痕力學：在胎盤植入和特發(fā)性肺纖維化等疾病中，ECM僵硬化和纖維錯亂通過Rho/ROCK、YAP/TAZ和Piezo1等通路驅動病理性的細胞收縮力和炎癥。

• 組織曲率驅動癌癥進展和預后：曲率是腫瘤形態(tài)發(fā)生和癌癥干細胞分布的機械生物學決定因素，在結腸癌等疾病中可作為預后生物標志物。

• 空間限制影響癌細胞侵襲：藥理學穩(wěn)定微管（如使用HDAC6抑制劑）可以限制癌細胞的受限遷移和侵襲。受限遷移需要代謝重編程。

• 機械力促進癌癥進展、侵襲和轉移：核變形性是轉移潛力的生物標志物。ECM應力松弛的改變（如在肝病中）通過Tensin 1和YAP/TAZ信號促進腫瘤發(fā)生。

圖5。疾病發(fā)病機制中的機械生物學。

• 機械應力與血管病理：低或擾亂的剪切應力導致內皮功能障礙、炎癥和動脈粥樣硬化。微流體模型和計算流體動力學有助于研究這些過程并改進風險分層。

• 機械力與神經退行性疾病：創(chuàng)傷性腦損傷中的機械力直接導致腦組織變形、炎癥和膠質細胞活化，從而驅動繼發(fā)性損傷和神經退行性變。

圖6。腦損傷、癌癥進展和轉移的機械生物學。

• YAP/TAZ是疾病中的機械敏感轉錄調節(jié)因子：YAP/TAZ在癌癥、心臟病和免疫紊亂中發(fā)揮上下文依賴性的作用，既是組織再生所必需的，也能驅動病理重塑。

• ERK信號是疾病進展中的機械調節(jié)通路：ERK的機械敏感性在傷口愈合和器官發(fā)育中發(fā)揮作用，而其突變（如在黑色素瘤中）導致不受控制的生長，使其成為有希望的治療靶點。

6. 水凝膠與再生醫(yī)學中的機械生物學

重點介紹如何利用具有可調機械特性的生物材料（特別是水凝膠）進行組織再生和治療。

• ECM粘彈性與癌癥治療：工程化的粘彈性水凝膠可以模擬腫瘤微環(huán)境，并用于增強免疫細胞功能。例如，慢松弛水凝膠可增強CAR-T細胞的細胞毒性；合成的粘彈性抗原呈遞細胞可產生具有抗腫瘤活性的CAR-T細胞。

圖7。再生醫(yī)學中的水凝膠和機械生物學。

• 光交聯復合水凝膠用于組織再生：由GelMA、HepMA和PRF等天然聚合物制成的光交聯水凝膠，可創(chuàng)建穩(wěn)定的生物活性支架。在治療雙膦酸鹽相關的頜骨壞死模型中，這類水凝膠顯著促進了骨再生。

• 再生醫(yī)學中的DNA水凝膠：具有生物相容性、可生物降解和可編程性的DNA水凝膠，通過降解釋放磷酸根和腺嘌呤促進骨再生。它們在軟骨和神經組織修復中也顯示出潛力。

• 再生醫(yī)學中干細胞與水凝膠相結合的療法：水凝膠通過模擬天然ECM的剛度來指導干細胞分化（軟基質促神經分化，硬基質促成骨分化）。將干細胞（如神經干細胞）裝載到清除活性氧的水凝膠中，可以保護它們并在具有挑戰(zhàn)性的微環(huán)境（如脊髓損傷）中增強組織再生。

圖8. 組織修復中的ECM剛度和代謝調節(jié)。

7. 邁向機械醫(yī)學：挑戰(zhàn)與未來方向

• 總結與展望：機械生物學正在推動一個醫(yī)學創(chuàng)新新時代，其原理對診斷、治療和再生醫(yī)學具有深遠意義。

• 新興方向：

• 神經機械生物學：用于神經修復和下一代生物電子接口。

• 眼科機械生物學：用于治療角膜疾病。

• 抗衰老療法：通過機械調節(jié)逆轉細胞衰老。

• 精準機械醫(yī)學：根據患者特定的機械環(huán)境設計個性化療法。

• 智能生物材料：開發(fā)能動態(tài)響應機械線索的自適應支架。

• 關鍵挑戰(zhàn)：機械通路在維持組織穩(wěn)態(tài)中具有普遍作用，因此治療性調節(jié)可能存在脫靶效應。未來需要開發(fā)時空可控的、針對特定細胞或組織的干預措施。

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