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探索細胞的力學世界:生物力學感受器與細胞響應

更新時間:2025-04-02      點擊次數:940

生物體與環境的相互作用:生物體通過感知環境信號并做出適應性反應來維持生命活動,細胞作為基本單元,能精確感知并響應微環境中的信號變化,包括生物化學信號和生物力學信號。

生物力學信號的重要性:生物力學信號涵蓋細胞外基質剛度、流體剪切力、細胞組織間擠壓力等多種形式,對細胞功能及生物體穩態至關重要,影響胚胎發育、組織修復、正常生理功能調控以及疾病的發生發展。


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生物力學分類及體外模擬重構方法

  • 生物力學信號分類

    • 流體剪切力:血液等生物流體流經細胞表面產生的摩擦力,影響血管內皮細胞等多種細胞類型。

    • 擠壓力:細胞外基質的纖維網絡排列、密度、彈性模量等特性以及細胞間相互作用對細胞施加的應力,有助于維持組織結構穩定性和協調細胞生理活動。

    • 拉伸力:在生理活動中,細胞外基質或周圍組織發生形變對細胞產生的拉伸作用,可激活細胞內的機械敏感通路。

    • 基質軟硬度:細胞外基質的硬度是細胞感知外界環境并做出響應的重要線索,影響細胞的形態、遷移能力、極化狀態以及分化方向。

  • 體外模擬重構方法

    • 傳統方法:通過調控凝膠的聚合度模擬不同硬度的ECM。

    • 新興技術:原子力顯微鏡(AFM)測量細胞的彈性模量、硬度等力學參數;光鑷技術精確捕獲和移動細胞并施加微小力;磁力驅動器操縱磁珠探究機械轉導與細胞功能的關系;毛細管抽吸技術提供相對封閉環境研究細胞的生物力學特性;施加流體剪切力和拉伸力的方法;微流控芯片技術實現微米尺度上的精準操控,為生物力學研究提供新的有力支撐。

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              圖 1 生物力學微環境及其體外模擬重構方法.

生物力學感受器及力學傳導

  • 生物力學感受器的分類

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  • 酶介導型感受器

    • 磷脂酶cPLA2:在細胞擠壓時被激活并定位于細胞核膜內側,催化代謝生成花生四烯酸,激活細胞皮層的肌球蛋白myosin II,增強細胞收縮性,調控細胞在物理受限微環境中的遷移。

    • 共濟失調突變基因ATM和ATR:ATM在受到拉伸力學刺激時磷酸化KAP1蛋白,調控染色質折疊狀態;ATR激酶能感知并響應細胞所遭受的機械應力刺激,保護核膜完整性。

    • 核酸外切酶TREX1:當細胞核膜破裂時,TREX1定位至破裂處,誘導產生慢性的DNA損傷,激活SNAIL轉錄因子,誘導上皮細胞-間充質細胞轉化,增加腫瘤細胞侵襲性。

    • LKB1-AMPK激酶:在細胞受到機械張力或流體剪切力時,促進肝激酶B1的活化,觸發AMPK的激活,調控細胞內部的能量代謝穩態。

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      圖 2 擠壓力感受器及其力學轉導機制. 當細胞受到擠壓力學刺激時, 位于細胞核膜的力學感受器能夠感知并響應, 調控多種生物學過程
  • 轉錄因子響應型感受器

    • 轉錄因子ETV4/5:ETV4在人類胚胎干細胞中感知并響應機械應力信號,調節胚胎干細胞的分化路徑;ETV5與脂肪瘤伴侶蛋白協同作為細胞外信號的傳感器,提高子宮內膜細胞的侵襲能力,促進子宮內膜癌的EMT過程。

    • 轉錄因子KLF2:是一種關鍵的血流剪切力感受器,在胚胎發育中發揮重要作用,調節響應血管血流的內皮基因的轉錄,影響內皮形態和功能。


  • 離子通道型感受器

    • PIEZO1/2:機械門控離子通道,負責介導陽離子的內流過程,參與觸覺、痛覺及本體感覺等多種機械感知信號傳導機制。

    • 瞬時受體電位(TRP)家族蛋白:響應多樣化細胞外信號的膜蛋白,包括生化分子、pH變動、溫度變化、滲透壓差異及力學刺激,調控離子內流并觸發一系列特定的細胞內級聯反應。

    • OSCA/TMEM63通道:迄今最大的機械激活離子通道家族,在真核生物中高度保守,能夠感知并響應強烈力學刺激。

    • 鉀離子通道TRAAK, TREK-1, TREK-2:機械敏感型雙孔域鉀離子通道,在動作電位的傳導、感覺信息的轉導以及肌肉收縮等生理過程中扮演重要角色。

    • Na+通道DEG/ENaC:在探究流體動力學因素對細胞功能影響的研究中,激活退化素/上皮鈉通道ENaC,觸發卵母細胞內苯扎氯銨敏感的全細胞鈉電流。

  • 其他類型的力學感受器

    • 內體分選轉移復合物ESCRT III:當細胞受到過度的擠壓應力導致細胞核膜破裂時,ESCRT III中的關鍵組件CHMP4B展現出了對細胞核膜損傷及DNA損傷的敏銳感知能力,介導并執行破損核膜的修復過程。

    • 染色質結構:力學信號能夠直接作用于染色質,激活基因表達,影響染色質的三維結構和相分離聚集物的特性。

總結和展望

  • 生物力學感知與力學轉導領域的研究現狀:該領域致力于解析生物體如何感知并響應外界力學刺激,研究焦點之一聚集在細胞膜及細胞器膜上特異性定位的離子通道,這些離子通道通過調節離子的外流或內流,激活下游信號通路的轉導過程,誘導細胞產生相應的力學響應行為。

  • 細胞核在力學信號感受和傳遞中的作用:細胞核不僅是遺傳信息的傳遞與表達中心,還是力學信號感受和傳遞的關鍵樞紐,其結構和功能受到多種力學信號的精細調控。

  • 未來研究方向

    • 開發高效且精準的研究方法或工具,如基于微流控技術、微納加工方法的細胞力學刺激系統,以及可塑性生物材料,為細胞力學微環境的研究提供全新的工具。

    • 深入探究細胞與力學微環境之間的動態相互作用,篩選在特定力學刺激下定位在細胞核內或核周的信號分子,并鑒定這些分子在力學感知與響應過程中的功能。

    • 采用多因素整合的研究方法,將現有的體外重構方法進行有機結合,探究多種力學刺激如何協同調控細胞行為,為再生醫學、組織工程以及疾病機制研究提供更深入的理論基礎。



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